Vol 10 – Núm 3: Resumen de artículos relevantes – Mucosal healing predicts late outcomes after the first course of corticosteroids for newly diagnosed ulcerative colitis

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Mucosal healing predicts late outcomes after the first course of corticosteroids for newly diagnosed ulcerative colitis

La curación mucosa predice los resultados finales después del primer ciclo de corticosteroides para la colitis ulcerosa de nuevo diagnóstico

Ardizzone S,  Cassinotti A,  Duca P,  Mazzali C,  Penati C,  Manes G,  Marmo R,  Massari A,  Molteni P,  Maconi G,  Bianchi G.
Hospital Universitario “Luigi Sacco”, Milán, Italia
Clinical Gastroenterology and Hepatology 2011;9:483–489

 


Resumen
BASES Y OBJETIVOS. Se desconoce si en la colitis ulcerosa (CU) la curación mucosa después de un primer ciclo de glucocorticoides predice la evolución final. Se evaluó si la respuesta clínica y endoscópica precoz a este tratamiento se asocia con los resultados finales del mismo en la CU. MÉTODOS. Se siguió durante 5 años a un grupo de pacientes con CU de reciente diagnóstico, a los que se prescribió tratamiento con glucocorticoides (n=157). Se los evaluó empleando el índice clínico de Powell–Tuck (PT) y el índice endoscópico de Baron, pasados 3 y 6 meses, y luego cada 6 meses. Los resultados del tratamiento al mes 3 (respuesta precoz), permitieron identificar pacientes con respuesta completa (grupo A: PT 0–1; Baron 0), respuesta parcial (grupo B: PT 0–1; Baron 1–3) o sin respuesta (grupo C: persistencia de la actividad clínica y endoscópica). Se analizó la asociación entre los resultados tempranos y tardíos del tratamiento. RESULTADOS. Después de 5 años, hubo diferencias significativas entre los respondedores completos y parciales en cuanto a las tasas de ingreso (25% en el grupo A frente a 48,7% en el grupo B; p≤0,0152; OR, 2,85; intervalo de confianza [IC] al 95%, 1,21– 6,72), tratamiento inmunosupresor (5% en el grupo A frente a 25,6% en el grupo B; p≤0,0030; OR,6,55; IC 95%, 1,67–25,67), colectomía (3,3% en el grupo A frente a 18,0% en el grupo B; p≤0,0265; OR, 6,34; IC 95%, 1,24 –32,37) y la combinación de todos ellos (26,7% en el grupo A frente a 48,7% en el grupo B; p≤0,0249; OR, 2,61; IC 95%, 1,12– 6,11). El análisis multivariado permitió identificar la ausencia de curación mucosa como el único factor asociado a resultados negativos tras 5 años (immunosupresores: HR, 10,581; IC 95%, 2,193–51,039; p≤0,0033; ingreso: HR, 3,634; IC 95%, 1,556 – 8,485; p≤0,0029; colectomía: HR, 8,397; IC 95%, 1,278 –55,186; p≤0,0268). CONCLUSIONES. La ausencia de curación mucosa tras tratamiento con glucocorticoides se asocia a un curso más agresivo de la enfermedad.

Summary
BACKGROUND & AIMS. It is uncertain whether mucosal healing after the first course of corticosteroids therapy predicts outcome in patients with ulcerative colitis (UC). We evaluated whether early clinical and endoscopic responses to this therapy are associated with late outcomes in UC. METHODS. Patients with newly diagnosed UC who were prescribed corticosteroid therapy (n  157) were followed up for 5 years. They were evaluated using clinical (Powel–Tuck [PT]) and endoscopic (Baron) indexes after 3 and 6 months, then every 6 months. Outcomes at month 3 (early response) were used to identify patients with complete (group A: PT, 0–1; Baron, 0), partial (group B: PT, 0–1; Baron, 1–3), or no response (group C: persistence of clinical and endoscopic activity). The association between early and late outcomes was assessed.  RESULTS. After 5 years, there were significant differences between complete and partial responders in the rates of hospitalization (25% in group A vs 48.7% in group B; p≤0.0152; odds ratio [OR], 2.85; 95% confidence interval [CI], 1.21– 6.72), immunosuppression therapy (5% in group A vs 25.6% in group B; p≤0.0030; OR, 6.55; 95% CI, 1.67–25.67), colectomy (3.3% in group A vs 18.0% in group B; p≤0.0265; OR, 6.34; 95% CI, 1.24 –32.37), and their combination (26.7% in group A vs 48.7% in group B; p≤0.0249; OR, 2.61; 95% CI, 1.12– 6.11). After multivariate analysis, lack of mucosal healing was the only factor associated with negative outcomes at 5 years (immunosuppressors: hazard risk [HR], 10.581; 95% CI, 2.193–51.039; p≤0.0033; hospitalization: HR, 3.634; 95% CI, 1.556 – 8.485; p≤0.0029; colectomy: HR, 8.397; 95% CI, 1.278 –55.186; p≤0.0268). CONCLUSIONS. No mucosal healing after corticosteroid therapy is associated with a more aggressive disease course.


Comentario

El hecho de que hoy hablemos cada vez más de curación mucosa en la enfermedad inflamatoria intestinal, no quiere decir que con los tratamientos de los que disponía­mos hasta ahora no se pudiera conseguir. Sin embargo, sí ha cambiado la importancia que le damos. Estamos en los últimos años fijándonos en la posibilidad de restituir a la normalidad el aspecto de la mucosa intestinal en la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y dándonos cuenta que esta remisión tiene mayor importancia que la remisión clínica en cuanto a determinar el éxito a largo plazo del tratamiento indicado para un brote. Esto ocurre tanto en la enfermedad de Crohn como en la colitis ulcerosa. El punto de vista tradicional no es que ignorara esto, pero hace 15 ó 20 años era habitual oír como opinión académica que en la enfermedad de Crohn no era frecuente conseguir la curación mucosa, pero que tanto daba, pues lo importante es que los síntomas desaparecieran. En la colitis ulcerosa, la visión clásica era que no hacía falta el control endoscópico después del tratamiento del brote, pues había una buena correlación entre la remisión clínica y la remisión endoscópica. En otras palabras, como la fábula de la zorra y las uvas. Se dejaba así de lado lo que la intuición nos decía: que cuanto más completa la restitución, mejor sería la evolución posterior. Esto se ha comprobado en estudios acerca de una y otra enfermedad, en los que la remisión endoscópica se ha asociado a menos ingresos, menos cirugías y en general a menos eventos desfavorables en el seguimiento. Quizás nos tenemos que acostumbrar de una vez por todas, a que con el tratamiento del brote de enfermedad inflamatoria intestinal (y el de mantenimiento que lo sigue), no estamos comprando para el paciente tan solo el futuro inmediato, sino también el que lo espera a medio e incluso a largo plazo.

Centrándonos ahora en la colitis ulcerosa, los autores de este trabajo nos presentan una serie histórica bien seleccionada en la que aplicaron las pautas de tratamiento clásicas, pero además fueron registrando de manera protocolizada los resultados clínicos y endoscópicos de las mismas, así como la evolución a largo plazo de los pacientes.

En su serie, seleccionaron pacientes propios de diagnóstico reciente (en el sentido de que no habían sido diagnosticados en otro centro y tratados previamente) que requirieron tratamiento con glucocorticoides. No especifican la indicación de este tratamiento, aunque es de esperar que, como todos hemos hecho siempre, indicaran glucocorticoides en pacientes con una intensidad al menos moderada del brote (aunque indican que un 10% de los tratados lo fueron por actividad leve). Sin embargo, probablemente tenían el umbral de prescripción de glucocorticoides bastante bajo, pues, según se refiere en el artículo, necesitaron este tratamiento 176 de los 225 diagnosticados, es decir, un 78,2%, porcentaje superior al observado en la experiencia de otros centros. Por ejemplo, en nuestro propio centro, la cifra obtenida en un análisis efectuado hace 4 años fue del 60,8%, siguiendo estrictamente las pautas de tratamiento que en GETECCU conocemos y propugnamos.

El tratamiento con glucocorticoides se hizo a las dosis habituales. Un problema importante en el análisis de los datos y resultados de los autores, es que no indican cuál fue el tratamiento de mantenimiento propuesto tras el brote, que sin duda debe influir en los resultados a largo plazo.

Al tercer mes tras el comienzo de los glucocorticoides, y coincidiendo con la retirada de estos, se hizo una colonoscopia. En ese momento, se graduaron las respuestas clínicas y endoscópicas, empleando respectivamente la escala de Powell-Tuck y la de Baron. Ninguna de las dos está validada, pero este problema lo encontramos constantemente en los estudios sobre EII. Definieron los grupos A (respuesta clínica y endoscópica, 34,2%), B (respuesta clínica pero no endoscópica, 24,8%) y C (ninguna respuesta, 36,9%). La respuesta clínica (con o sin remisión endoscópica) no tuvo ningún factor predictivo, excepto el ser de sexo femenino.

Lo que se hizo entonces (recordemos que no nos ofrecen datos sobre el tratamiento de mantenimiento escogido) fue seguir a los pacientes, registrando quienes sufrieron en el seguimiento recaídas, necesidad de inmunosupresores, ingresos o colectomías.

La observación de los autores fue obvia, pero tenía que demostrarse. Se puede resumir en lo siguiente: a los pacientes del grupo A, es decir, los respondedores clínicos y endoscópicos, les fue mejor que a los del grupo B y a estos mejor que a los del C.

Concretando un poco más, el 65% de los pacientes recidivó antes de un año y uno de cada tres requirió ingreso. Uno de cada cinco empezó inmunosupresores, y uno de cada veinte se operó. La tasa de recidivas en 5 años subió hasta el 91%, y en casi el 40% las recidivas fueron numerosas. El 45% precisó ingreso, un 28% requirió inmunosupresión y 12% colectomía.

Tanto las frecuencias de brote, como las de ingreso, inmunosupresores y colectomía, fueron menores en el grupo que consiguió la curación mucosa. Considerando todos los eventos desfavorables juntos (ingreso, inmunosupresores y colectomía), estos se presentaron en el 48,7% de los que respondieron clínica pero no endoscópicamente, frente al 26,7% de los verdaderos respondedores completos.

El análisis multivariante identificó la curación mucosa como el único factor que se asoció a la no necesidad de ingreso, inmunosupresores ni colectomía.

Datos importantes para la práctica:

  1. Es posible que hasta la mitad de los pacientes con colitis ulcerosa que tratamos con glucocorticoides y que parecen responder, conserven lesiones endoscópicas (esto, empleando como definición de remisión clínica la ofrecida por el índice de Powell-Tuck).
  2. Sería interesante conocer si pudiéramos detectar por otros medios cuáles son estos pacientes “falsos respondedores”, por ejemplo empleando marcadores de inflamación en sangre (proteína C reactiva, orosomucoide) o en heces (calprotectina), o quizás simplemente intentando descubrir si otros índices (Mayo parcial, índice simple, índice de Seo…) actúan mejor a la hora de detectar los verdaderos respondedores.
  3. Desconocemos el tratamiento de mantenimiento dado a los pacientes y por lo tanto no sabemos si la experiencia de los autores es completamente transportable a nuestra práctica, pero sería muy interesante un estudio aleatorizado de intervención, en el que se buscara la remisión mucosa y se observara la evolución.
  4. ¿Cómo tratar a estos respondedores a medias? Los candidatos obvios son la azatioprina o el infliximab. Tanto una como otro son capaces de conseguir la curación mucosa. Atención a la memoria, porque las cifras que uno puede recordar a propósito del infliximab, no son comparables a las de este estudio, ya que los ensayos ACT aceptaban como curación mucosa la persistencia de eritema y friabilidad mínimos, cosa que en el presente estudio no se clasificaría como tal.
  5. En cuanto al valor del tratamiento de mantenimiento, pensemos además que a lo mejor el uso de sulfasalazina o mesalazina a dosis más altas de las habituales, consigue rescatar a una proporción de los pacientes sin curación mucosa, y que esto debería investigarse también.

 

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